ГОСТ Р ИСО 11137-2000
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ТРЕБОВАНИЯ К ВАЛИДАЦИИ И ТЕКУЩЕМУ КОНТРОЛЮ
Sterilization of health care products. Requirements for validation and routine control. Radiation sterilization
Дата введения 2001-07-01
1 ПОДГОТОВЛЕН Ассоциацией инженеров по контролю микрозагрязнений (АСИНКОМ), ВНИИФТРИ Госстандарта России и Московской медицинской академией им. И.М.СеченоваВНЕСЕН Техническим комитетом по стандартизации ТК 383 «Стерилизация медицинской продукции» Госстандарта России
3 Настоящий стандарт содержит аутентичный текст международного стандарта ИСО 11137-95 «Стерилизация медицинской продукции. Требования к валидации и текущему контролю. Радиационная стерилизация»
Введение
Настоящий стандарт содержит требования по обеспечению проведения процесса радиационной стерилизации. К ним относятся документированные программы работ, при помощи которых устанавливаются нормы, обеспечивающие проведение радиационного процесса в регламентированных условиях, при которых производимая продукция постоянно обрабатывается в заданном диапазоне поглощенных доз.Радиационный процесс — это физический процесс, связанный с облучением изделия ионизирующим излучением. Изделие облучают на специальном оборудовании гамма-излучением радионуклидов кобальта-60 (Со), или цезия-137 (Cs) или пучком электронного или рентгеновского излучения, генерируемого ускорителем электронов. При правильном проведении радиационная стерилизация является безопасным и надежным промышленным процессом.Стерилизация является примером процесса, эффективность которого не может быть проверена ретроспективным контролем и испытанием продукции. Важно понимать, что для валидированного и точно контролируемого процесса стерилизации облучение не является единственным условием гарантии того, что изделие стерильно и пригодно для использования по назначению. Следует уделять внимание микробиологическому состоянию сырья и/или комплектующих, микробиологическим защитным свойствам упаковки и контролю внешних условий изготовления, сборки, упаковки и хранения продукции.Стерильный продукт — это продукт, который не содержит жизнеспособных микроорганизмов. Продукция, изготовленная в контролируемых условиях, может быть до стерилизации загрязнена микроорганизмами, хотя обычно в небольшом количестве. Такая продукция, по определению, нестерильна. Цель стерилизации — дезактивировать микробиологическую контаминацию на нестерильной продукции. Дезактивация микроорганизмов физическими и химическими методами подчиняется экспоненциальному закону. Следовательно, можно рассчитать конечную вероятность выживания микроорганизмов независимо от значения стерилизующей дозы или способа обработки. Вероятность выживания является функцией числа и типа (штамма) микроорганизмов, имеющихся на продукции, процесса гибели при стерилизации и, в отдельных случаях, условий окружающей среды, в которой находятся микроорганизмы при обработке. Из этого следует, что стерильность конкретного объекта в общем числе стерилизуемой продукции не может быть гарантирована в абсолютном смысле.Уровень обеспечения стерильности () вычисляется математически и определяет вероятность наличия жизнеспособного микроорганизма на отдельной единице продукции.Первичный изготовитель несет полную ответственность за обеспечение правильности и адекватности всех операций при стерилизации и испытаниях на соответствие техническим требованиям на данную продукцию. В то же время ответственный за облучение персонал отвечает за обработку изделий в требуемом диапазоне доз в соответствии с требованиями валидированного процесса.В связи с введением ГОСТ 30392-95/ГОСТ Р 50325-92 приложение С к ИСО 11137 о дозиметрии в настоящий стандарт не включено.
1.1 Настоящий стандарт устанавливает требования к валидации, управлению и текущему контролю процесса радиационной стерилизации медицинской продукции. Он распространяется на радиационно-технологические установки непрерывного и циклического типа, использующие ионизирующее излучение радионуклидов Со и Cs, а также на радиационно-технологические установки с использованием генераторов электронного и тормозного излучения.Дополнительная информация приведена в приложениях А-С. В настоящем стандарте не рассматривается проектирование, лицензирование, обучение оператора и факторы, связанные с радиационной безопасностью, а также оценка пригодности продукции для использования по назначению после радиационной стерилизации. Использование биологических индикаторов для валидации или контроля процесса и испытания на стерильность выпускаемой продукции не рассматривается, поскольку эти индикаторы для процесса радиационной стерилизации не рекомендуются.
В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие стандарты:ГОСТ 30392-95/ГОСТ Р 50325-92 Изделия медицинского назначения. Методика дозиметрии при проведении процесса радиационной стерилизацииГОСТ Р ИСО 9001-96* Системы качества. Модель обеспечения качества при проектировании, разработке, производстве, монтаже и обслуживании ГОСТ Р ИСО 9002-96* Системы качества. Модель обеспечения качества при производстве, монтаже и обслуживании.________________* На территории Российской Федерации действует ГОСТ Р ИСО 9001-2001. Здесь и далее по тексту. — Примечание изготовителя базы данных.ГОСТ Р ИСО 11737-1-2000 Стерилизация медицинской продукции. Микробиологические методы. Оценка популяции микроорганизмов в продукции.ИСО 11737-2-98 Стерилизация медицинских изделий. Микробиологические методы. Испытания на стерильность, проводимые при валидации процессов стерилизации.
В настоящем стандарте используют следующие термины с соответствующими определениями:
3.1.1 партия, серия (batch): Определенное количество нерасфасованной, промежуточной или готовой продукции, которая изготовлена в течение определенного цикла производства и имеет однородные характеристики и качество.
3.1.3 первичный изготовитель (primary manufacturer): Компания или организация, ответственная за изготовление, выпуск, качество и безопасность медицинской продукции.
1) Для стерилизации гамма- или тормозным излучением — Продукция с одинаковой объемной плотностью, обусловливающей одинаковый характер распределения доз.
3.1.5 единица продукции (product unit): Медицинская продукция, комплект изделий или компонентов в первичной упаковке.
3.2.1 радиационно-технологическая установка периодического действия (batch (type) irradiator): Радиационно-технологическая установка, у которой загрузка и выгрузка контейнеров для облучения производится, когда источник ионизирующего излучения находится в положении хранения.
3.2.3 радиационно-технологическая установка непрерывного действия (continuous (type) irradiator): Установка, которая может быть загружена продукцией и разгружена, когда источник находится в рабочем положении.
3.2.5 радиационно-технологическая установка (РТУ) (irradiator): Комплекс средств, обеспечивающий безопасное и надежное проведение стерилизации, имеющий в своем составе источник излучения, конвейер и механизмы привода источника, а также устройства безопасности и защиту.
3.2.7 поверхностная плотность (surface density): Масса элементарного столбика продукции, вырезанного в направлении распространения пучка электронов вдоль всего контейнера для облучения до самой отдаленной его точки, отнесенная к площади поперечного сечения столбика.Примечание — Единица поверхностной плотности — г/см.
3.3 Источники излучения (radiation sources) и соответствующие термины:
3.3.2 тормозное излучение (bremsstrahlung): Фотонное излучение с непрерывным энергетическим спектром, возникающее при уменьшении кинетической энергии заряженных частиц.Примечание — На практике тормозное излучение получают при торможении электронов в каком-либо материале (конвертере). Спектр тормозного излучения зависит от энергии электронов, материала и толщины конвертера и содержит фотоны с энергией от нуля до максимальной энергии электронов.
3.3.4 электронный пучок (electron beam): Непрерывный или импульсный поток электронов высокой энергии.
3.3.6 гамма-излучение (gamma ray): Коротковолновое электромагнитное излучение (фотоны), испускаемое радиоактивными веществами в процессе ядерных реакций.Примечания
2 Гамма-излучение, используемое для облучения медицинской продукции, — это проникающее фотонное излучение высокой энергии, испускаемое радионуклидными источниками Со или Cs.
3.3.8 Тормозное излучение (x-rays): Коротковолновое электромагнитное излучение, возникающее при ускорении, торможении или отражении электронов высокой энергии сильными электрическим или магнитным полями атомов мишени.Примечания
2 Термин включает как тормозное излучение, возникающее при торможении электрона около атомного ядра, так и характеристическое моноэнергетическое излучение, возникающее при переходе атомных электронов на более низкие энергетические уровни. В настоящем стандарте определение применяется для тормозного излучения.
3.4.1 поглощенная доза (absorbed dose): Количество энергии излучения, переданное единице массы облучаемого материала. Единица поглощенной дозы — грей (Гр). 1 Гр эквивалентен поглощению 1 Дж на 1 кг (равняется 100 рад).
3.4.3 дозиметр (dosimeter): Устройство или система, имеющие воспроизводимый и поддающийся измерению отклик к ионизирующему излучению, которые используются для измерения поглощенной дозы в данном материале.
3.4.5 дозиметрическая система (dosimetry system): Система, используемая для определения поглощенной дозы, состоящая из детекторов, измерительной аппаратуры и методики ее применения.
3.4.7 образцовый дозиметр (reference standard dosimeter): Дозиметр высокого метрологического качества, используемый как эталон для обеспечения единства измерений и передачи размера единицы поглощенной дозы от первичного эталона рабочим дозиметрам.
3.4.9 дозиметр — эталон сравнения (transfer standard dosimeter): Дозиметр, часто образцовый дозиметр (рабочий эталон), предназначенный для использования в качестве вспомогательного средства измерения для сравнения дозиметрических измерений, проводимых в разных местах.
3.5.1 калибровка (calibration): Сличение измерительной системы или прибора неизвестной точности с измерительной системой или прибором известной точности (в соответствии с поверочной схемой), с целью обнаружения, установления соотношений, учета или устранения регулированием любых отклонений показаний калибруемой измерительной системы или прибора от заданных допусков.
3.5.3 национальный эталон (national standard): Эталон, признанный решением национальных органов в качестве исходного для всех остальных эталонов рассматриваемой величины в стране.
3.5.5 аттестация продукции (product qualification): Получение и документальное подтверждение уверенности о том, что медицинская продукция будет пригодна после облучения для использования по назначению.
3.6 Стерильность (sterile) и соответствующие термины:
3.6.2 уровень обеспечения стерильности (УС) (sterility assurance level (SAL): Вероятность наличия жизнеспособного микроорганизма на единице продукции после стерилизации.Примечание — УС обычно выражается величиной 10.
3.6.4 стерилизующая доза (sterilization dose): Минимальная поглощенная доза, необходимая для достижения указанного уровня обеспечения стерильности (УС).
3.7.1 бионагрузка (bioburden): Популяция жизнеспособных микроорганизмов на продукции.Примечание — В контексте радиационной стерилизации бионагрузка определяется непосредственно перед стерилизацией (инициальная контаминация).
3.7.3 возрастающая доза (incremental dose): Доза из серии значений доз, при которых облучается определенное количество единиц продукции или их частей, используемая в методе определения стерилизующей дозы для установления или подтверждения ее значения.
3.7.5 проверка стерилизующей дозы (sterilization dose audit): Действия, определяющие необходимость изменения стерилизующей дозы.
3.8.1 испытание на стерильность (sterility testing): Испытание, выполненное с целью установления наличия жизнеспособных микроорганизмов на единице продукции.
3.8.3 испытания на стерильность с отрицательным результатом (negative sterility test): Испытания, которые показывают отсутствие роста микроорганизмов после инкубации.
3.8.5 ложноотрицательный результат (false negative): Результат испытания, который интерпретируют как отсутствие роста в то время, когда рост присутствует, но не обнаруживается, или когда жизнеспособные микроорганизмы не смогли вырасти.
3.8.7 анаэробный организм (anaerobic organism):
2) Микроорганизмы, которые растут только при отсутствии кислорода.
3.8.9 часть продукции для испытания () (sample item portion (SIP)): Определенная часть единицы медицинской продукции, которую используют при испытаниях.
3.8.11, кГр: Доза излучения при определенных условиях обработки, необходимая для уменьшения однородной популяции микроорганизмов в 10 раз в предположении, что инактивация микроорганизмов подчиняется кинетическому уравнению первого порядка.
Чтобы гарантировать воспроизводимость валидации, производственные процессы и все другие элементы, которые будут влиять на процесс стерилизации, должны быть полностью документированы. Оформление и ведение документации следует выполнять в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.
Должен быть назначен квалифицированный персонал, ответственный за валидацию и текущий контроль радиационной стерилизации в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.
6.1 Общие положения
a) аттестацию продукции, облученной на предварительно аттестованной установке радиационной стерилизации;
c) аттестацию процесса с использованием конкретной или моделирующей ее продукции на аттестованном оборудовании;
e) действия, направленные на поддержание результатов валидации.На рисунке 1 показана схема типичной программы валидации.
6.2 Аттестация продукции
6.2.2 Выбор стерилизующей дозы
a) выбор стерилизующей дозы, использующий:
2) информацию, полученную при облучении возрастающей дозой.Примечание — Методы определения дозы для радиационной стерилизации приведены в приложении В;
6.2.2.2 Основными техническими требованиями при получении информации, необходимой для выбора стерилизующей дозы с использованием сведений о бионагрузке или положительной доле, и подтверждения выбора значения 25 кГр должны быть:
b) выполнение микробиологических испытаний в соответствии с ГОСТ Р ИСО 11737-1 и/или ИСО 11737-2 (см. также [5]);
6.2.3 Передача стерилизующей дозыПри передаче продукции с одной установки на другую значение стерилизующей дозы, определенное в соответствии с 6.2.1 и 6.2.2 для первой установки, следует использовать для второй, принимая во внимание следующие данные:При передаче продукции с установки с электронным пучком или тормозным излучением на любую другую радиационно-технологическую установку (электронный пучокэлектронный пучок; тормозное излучениетормозное излучение; электронный пучоктормозное излучение; электронный пучокгамма-излучение; тормозное излучениегамма излучение) должны быть получены данные, доказывающие, что различия характеристик двух установок, в частности энергии излучения и мощности дозы, а также распределения поглощенной дозы в продукции, не снижают уровень инактивации микроорганизмов при использовании той же самой стерилизующей дозы.При передаче стерилизующей дозы между двумя гамма-установками должны быть данные, доказывающие, что отличия в распределении поглощенной дозы в продукции для двух установок не влияют на уровень инактивации микроорганизмов при использовании той же самой стерилизующей дозы.
Должна быть составлена, утверждена и выполняться программа аттестации оборудования.
а) технические требования на РТУ и его характеристики;
c) описание конструкции и действия конвейерной системы;
е) описание правил эксплуатации РТУ и конвейерной системы;
g) любые изменения, сделанные в РТУ.Следует вести и другую документацию, описывающую аппаратуру управления, контроля и записи критических параметров процесса во время облучения. Такая документация должна храниться в соответствии с требованиями ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.Для гамма-установки критическими параметрами процесса являются:продолжительность облучения, скорость конвейера и измеряемая доза.Для установок с электронным пучком или тормозным излучением критические параметры процесса должны включать характеристики пучка электронов (средний ток пучка электронов, энергия электронов, ширина развертки пучка электронов), скорость конвейера, а также должны иметь схему обратной связи скорости движения конвейера и/или схему управления обратной связью скорости движения конвейера с измеряемой дозой облучения.
6.3.3 Калибровка оборудованияДля того чтобы гарантировать, что оборудование и дозиметрические системы калиброваны (в соответствии с поверочной схемой) и погрешность находится в заданных границах, должна выполняться программа калибровки в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001.Для радиационно-технологических гамма-установок программа включает калибровку таймеров цикла облучения или скорости конвейера, взвешивающего оборудования и дозиметрических систем.Для радиационно-технологических установок с электронным или тормозным излучением программа включает калибровку характеристик электронного пучка, скорости перемещения контейнера для облучения, взвешивающего оборудования и дозиметрических систем.Для валидации и текущего контроля процесса радиационной стерилизации следует использовать дозиметры с известной точностью. Необходимо иметь надлежащие методики дозиметрии, которые должны включать в себя указания по статистической обработке результатов измерения дозы и ведению документации.Примечание — Дозиметры, дозиметрия и используемое оборудование — по ГОСТ 30392/Р 50325.
6.4 Аттестация процесса
6.4.1.1 Для гамма-установок и установок с тормозным излучением:
b) описание способа размещения продукции в контейнере для облучения;
6.4.1.2 Для установок с электронным пучком:
b) описание способа укладки продукции внутри контейнера для облучения;
6.4.2 Определение распределения дозы в продукцииРаспределение дозы в продукции определяют для идентификации зон минимальной и максимальной поглощенной дозы в пределах контейнера с изделиями и оценки воспроизводимости процесса. В дальнейшем эта информация должна использоваться при выборе положения контрольной точки для измерения дозы во время проведения рабочего процесса.Определение распределения дозы должно быть выполнено для объема выборки контейнеров для облучения, достаточного, чтобы определить разброс значений поглощенной дозы между представленными контейнерами, особенно в зонах, где ожидается максимальная и минимальная дозы, и в контрольной точке для текущего дозиметрического контроля.Определение распределения дозы должно быть выполнено для всего диапазона плотностей данной категории облучаемой продукции независимо от дозы. Схемы загрузки и движения изделий при облучении должны учитываться при исследовании распределения поглощенной дозы в продукции.Установки, на которых обрабатывается только такая продукция, для которой имеются те же самые характеристики распределения поглощенной дозы, что и характеристики, полученные при аттестации, должны отвечать требованиям распределения дозы в продукции для валидации процесса. Если объемная плотность и размеры образца изделия недостаточно охарактеризованы при текущем исследовании распределения поглощенной дозы, то должно быть проведено дополнительное исследование распределения поглощенной дозы.Все протоколы, в том числе об условиях облучения, результаты и выводы, сделанные на основании анализа распределения поглощенной дозы, следует хранить в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.
Информация, собранная или полученная при аттестации продукции, установленного оборудования и процесса, должна быть документирована, рассмотрена компетентным экспертом или экспертной группой с целью оценки возможности ее использования и должна храниться в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.
6.6.1 Программа калибровкиПовторная калибровка оборудования и дозиметрических систем (см. 6.3.3) должна выполняться через установленные интервалы времени, определяемые с учетом стабильности работы и целей в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.
6.6.3 Проверка стерилизующей дозыПроверка должна выполняться с определенной, указанной в документации, периодичностью. Чтобы определить возможность продления использования значения стерилизующей дозы, проверка должна выполняться после любого изменения уровня или характера бионагрузки. При отсутствии подобных изменений проверку проводят не реже одного раза в три месяца.
Текущий контроль процесса включает контроль и наблюдение за технологическим оборудованием, перемещением продукции до, в течение и после облучения, текущее и профилактическое техническое обслуживание, текущий дозиметрический контроль, обеспечение непрерывности процесса и ведение документации.
Для каждого вида или категории продукции должны быть разработаны технические требования к процессу, которые должны включать следующие данные:
b) максимально допустимую дозу и стерилизующую дозу (6.2);
d) положение (положения) рабочего дозиметра для текущего контроля (положение контрольной точки);
f) для стерилизации электронным пучком и тормозным излучением — соотношение между характеристиками пучка электронов, скоростью конвейера, конфигурацией продукции и дозой.В случаях, когда требуются многократные облучения продукции, некоторые из которых включают переориентацию продукции, эти требования также должны быть включены в документацию на процесс.
Следует разработать и вести документацию, описывающую обращение с продукцией до, во время и после радиационной стерилизации. При обращении с продукцией и ее хранении следует принимать меры, предотвращающие дополнительную контаминацию микроорганизмами.Следует вести систему учета продукции при получении, погрузке, разгрузке последующем облучении и выпуске.
7.2.2 Хранение продукции до и после облученияПродукция до и после стерилизации должна храниться в отдельных зонах. Если эти зоны предназначены не только для хранения нестерильной продукции или только для хранения стерильной продукции, соответственно, или если зоны хранения отдалены от мест загрузки и выгрузки, то должны использоваться индивидуальные поддоны или продукт должен иметь четкую маркировку, отражающую его состояние.
Работы по техническому обслуживанию оборудования (обычно рекомендуемые поставщиком) должны осуществляться и документально оформляться в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.
7.4.1 Контроль процессаРадиационно-технологическую установку следует эксплуатировать и обслуживать в соответствии с документами, предназначенными для обеспечения полного выполнения установленных и документированных требований к процессу.
a) Периодический контроль. Для данной продукции или категории продукции необходимо контролировать установку таймера или скорость конвейера и делать поправку на распад источника ионизирующего излучения. Необходимо иметь резервный таймер, чтобы иметь возможность контролировать любые изменения от первоначально установленного времени облучения.Облучатель должен иметь контрольные устройства для гарантии того, что он находится в правильном рабочем положении.
с) Укладка продукции. Продукция должна размещаться в контейнере для облучения в соответствии со схемой укладки для данного типа продукции.
a) Периодический контроль. Параметры электронного пучка и скорость конвейера должны регулироваться автоматически.
c) Укладка продукции. Продукция должна размещаться в контейнере для облучения в соответствии со схемой укладки данного типа продукции.
7.4.3 Дозиметрический контрольДля текущего контроля процесса облучения должны использоваться рабочие дозиметры. Чувствительные к ионизирующему излучению визуальные индикаторы не должны использоваться как доказательство удовлетворительной радиационной обработки или как единственное средство отличать облученные изделия от необлученных.
7.4.3.2 Периодичность контроляПроцесс должен контролироваться через установленные интервалы времени количеством дозиметров, достаточным, чтобы показать, что поглощенная доза в продукции находится в интервале, заданном техническими требованиями на процесс.Для радиационно-технологических гамма-установок в РТУ всегда должен находиться, по крайней мере, один контейнер для облучения с дозиметром. При нескольких маршрутах движения продукции каждый маршрут должен сопровождаться, по крайней мере, одним дозиметром в РТУ.Для радиационно-технологических установок с электронным пучком и тормозным излучением необходимо использовать достаточное количество дозиметров с определенным интервалом, чтобы гарантировать, что вся продукция во время облучения получила стерилизующую дозу.
7.5 Документация на процесс
a) количество поступившей продукции с указанием кода и номера партии продукции (если имеется);
c) размещение и возврат дозиметров;
e) необходимая стерилизующая доза и максимально допустимая доза;
g) данные учета продукции, загруженной в контейнер для облучения;
i) данные учета продукции, выгруженной из контейнера для облучения;
k) данные учета отгруженной продукции;
m) использованный маршрут следования продукции (для радиационно-технологических установок, которые имеют различные внутренние маршруты);
о) отклонения течения процесса и принятые действия.
Когда имеются все записи, показывающие, что процесс стерилизации выполняет требования настоящего стандарта, процесс стерилизации считается принятым.Примечание — Для того, чтобы продукция могла реализовываться и распространяться как стерильная, потребуются дополнительные отчеты о процессе производства и приемочном контроле изделия в соответствии с системой качества/планом контроля качества (ГОСТ Р ИСО 9001 / ГОСТ Р ИСО 9002).Настоящий стандарт не требует проведения испытания на стерильность конечной продукции.
Управление и контроль процесса радиационной стерилизации должны быть полностью документированы и приведены в соответствии с ГОСТ Р ИСО 9001 и/или ГОСТ Р ИСО 9002.Контроль процесса радиационной стерилизации может достичь своей цели только в том случае, если все методики валидации и производства стандартизованы и документированы, а эти документы, в свою очередь, контролируются. Например, большое значение для обеспечения эффективности этих методик имеют внутренние аудиторские проверки, а записи об изменениях и их результатах имеют большое значение для анализа в будущем.
ПРИЛОЖЕНИЕ А(справочное)
Испытанию должны подвергаться все свойства изделий, определяющие их функциональное назначение, например, прочность, прозрачность, цвет, биологическую совместимость и целостность упаковки. Программа испытаний должна охватить все изменения в производственном процессе, допуски, дозы излучения, источники ионизирующего излучения, сырье и условия хранения. На основании проведенных исследований для каждого изделия устанавливают максимально допустимую дозу излучения.Действие ионизирующего излучения на материалы может проявляться не сразу после облучения. Поэтому программа испытаний может включать ускоренное старение при экстремальных условиях для первичного анализа материала, а также старение в естественных условиях. Ускоренные испытания могут включать облучение при более высоких дозах, чем необходимо для стерилизации в комбинации с экстремальными условиями хранения. Однако в большинстве случаев частью программы испытаний должно быть испытание в реальном масштабе времени необлученных образцов, хранящихся в нормальных условиях.При типовых испытаниях может потребоваться облучение изделий или образцов материалов в диапазоне доз от 10 до 100 кГр. Облучение образцов должно проводиться в соответствии с ГОСТ 30392/ГОСТ Р 50325.Несмотря на то, что изучение старения в естественных условиях нельзя заменить ничем, изучение ускоренного старения может использоваться для подбора материалов. В этом случае используются те же методы испытания, но материалы выдерживают при температуре 60 °С. При отсутствии более точных данных семь дней при 60 °С могут рассматриваться эквивалентными 180 дням старения в естественных условиях окружающей среды. Для ускоренного испытания интервал времени выбирается от одной недели до 30 дней. При естественных условиях окружающей среды интервалы времени выбираются из ряда — 0; 3; 6; 9 и 12 месяцев [1]. Во всех случаях необлученные изделия должны храниться в качестве контрольного образца в течение всего срока годности.Существует большое количество методов испытаний материалов (таблица А.2). Если материал отбирают на основе этих испытаний, то заключительные испытания, демонстрирующие стабильность функциональных свойств продукции, должны быть выполнены: на полностью обработанных отдельных компонентах или укомплектованных изделиях и упаковочных материалах (готовой продукции). Если выполнялись испытания отдельных компонентов изделия, то на основе испытаний должно быть показано, что они совместимы друг с другом в собранном изделии.
В дополнение к квалификационным испытаниям физических и механических характеристик материалов может также потребоваться испытание на биологическую совместимость. Изменения в химической структуре полимера и добавок, а также выделение газообразных побочных продуктов во время облучения могут изменять биологическую совместимость материалов, используемых для медицинских изделий. Это испытание должно также демонстрировать биологическую совместимость в течение всего срока годности изделия. В ИСО 10993-1 [2] приведено руководство по выбору основных биологических испытаний, которые могут использоваться для предварительной оценки безопасности облученных материалов, используемых в медицинских изделиях. В зависимости от назначения изделия могут потребоваться специальные испытания.Строгое соблюдение руководящих принципов, изложенных в настоящем стандарте, поможет первичному изготовителю устранять проблемы при радиационной стерилизации медицинских изделий. Разработчик и первичный изготовитель несут ответственность за обеспечение пригодности материала, изделий и упаковки для облучения. Ответственный за облучения может при необходимости уведомлять об условиях облучения и выполнять облучение испытуемых образцов. Первичные изготовители медицинских изделий также ответственны за обеспечение того, что они информированы поставщиками материалов и компонентов о любых изменениях в рецептуре и технологическом процессе, которые могут влиять на радиационную стойкость.В таблице А.3 приведен список некоторых типичных материалов с хорошей радиационной стойкостью. Таблица А.4 дает общее руководство по радиационной стойкости материалов.Таблица А.3 — Примеры радиационно стойких материалов (в диапазоне используемых доз стерилизации)
ПРИЛОЖЕНИЕ В (справочное). Методы определения стерилизующей дозы
Примечание — Наряду с методами определения стерилизующей дозы, приведенными в этом приложении, могут использоваться другие методы, которые отвечают требованиям настоящего стандарта. В связи с этим приложение рассматривается как справочное, а термины «должен» и др. рассматриваются только в пределах контекста этого приложения. Если принято решение использовать один из методов определения стерилизующей дозы по настоящему приложению, то требования этого приложения для выбранного метода должны строго соблюдаться.
В.2 ОпределенияОпределения — по 3.8 настоящего стандарта.
В.3.1 Отбор продукцииМетод отбора единицы продукции для последующего испытания может влиять на результат. Предпочтительно использовать случайный метод. Единицы продукции могут быть выбраны из серийной продукции, которая изготовлена в характерных для данного производства условиях и в которую должны включаться единицы продукции, произведенные в разное время. Если ряд партий изготовлен одновременно, единицы продукции отбирают от каждой партии. Для испытаний могут использоваться забракованные по тем или иным причинам в процессе изготовления единицы продукции при условии, что они прошли полный цикл производства.
В.3.1.2 Часть продукции, отбираемая для испытаний комплектовКомплекты, содержащие больше чем одну единицу продукции, рассматриваются как единая медицинская продукция. В состав комплекта могут входить кратные единицы идентичной медицинской продукции (а) или различная медицинская продукция, необходимая для проведения какой-либо одной процедуры или операции (b):
b) Комплекты, содержащие различную медицинскую продукцию. для таких комплектов должна быть основана на необходимости проверки каждого типа медицинской продукции и установлении отдельной для каждого вида продукции в комплекте. Например, для комплекта, содержащего два халата, два полотенца, две пары перчаток и простыню, индивидуальная будет определяться для каждого вида медицинской продукции.
В.3.3 Облучение продукцииОблучение продукции или должно проводиться в соответствии с С.1.5.4.Предпочтительно, чтобы продукт облучался в обычной упаковке. Однако для того, чтобы минимизировать и упростить манипуляции во время испытания, а также сократить возможность получения ложноположительных результатов, может быть принято решение разукомплектовать и переупаковать продукт перед стерилизацией.Примечание — Манипуляции перед облучением не всегда приемлемы, поскольку они могут изменять реакцию микроорганизмов на облучение, например, изменять химическую среду около микроорганизмов (обычно — давление кислорода).Материалы, используемые для переупаковки продукта или перед облучением, должны быть устойчивы к облучению в заданном диапазоне доз и не повреждаться после облучения, чтобы свести до минимума вероятность повторных загрязнений.
В.3.4.1 Метод 1. Использование информации о бионагрузке для установления дозы
В.3.4.1.2 Определение дозы по методу 1В методе 1 используется пять этапов установления дозы.Примечание — Конкретные примеры описаны в пункте В.4.
В.3.4.1.2.2 Стадия 2 — Определение средней бионагрузкиИспользуя методы ГОСТ Р ИСО 11737-1, определяют:
b) среднюю бионагрузку в единице продукции () для каждой из трех серий в отдельности (средняя для серий 1, 2 и 3).Сравнивают данные средней бионагрузки для каждой из трех партий с полной средней бионагрузкой. Определяют, имеется ли серия со средней бионагрузкой в два или более раз больше полной средней бионагрузки.
________________* Соответствует оригиналу. — Примечание изготовителя базы данных.Примечание — Таблица B.1 предназначена для проверки на устойчивость к процессу стерилизации при 10 средней бионагрузки образца. Образцами могут быть вся единица продукции или часть единиц продукции (). Если испытывают часть продукции, то для определения проверочной дозы следует использовать бионагрузку части образца (бионагрузка ).
В.3.4.1.2.5 Стадия 5. Определение стерилизующей дозыЕсли результаты контроля проверочной дозы статистически удовлетворительны для определения стерилизующей дозы, то по таблице B.1 находят самое близкое значение бионагрузки, равное или более средней бионагрузки для данной единицы продукции, и устанавливают необходимую дозу для достижения требуемого .Примечание — При определении средней бионагрузки для целого продукта используют всю единицу продукции (1). Если на стадии 2 используют часть единицы продукции (1), то определяют бионагрузку , а для получения средней бионагрузки необходимо бионагрузку разделить на ее долю относительно единицы продукции.
В.3.4.2 Метод 2 — Использование информации о «положительной доле», полученной при облучении образцов возрастающей дозой, для установления коэффициента экстраполяцииПримечания
2 Порядок расчетов доз (кГр), (кГр) и стерилизующей дозы для методов 2А и 2В различен, поэтому следует обращать внимание на правильность применения формул и таблиц.
В.3.4.2.1 ПояснениеВ методе 2 определяют резистентность к радиации микроорганизмов, находящихся на изделии. Метод использует результаты испытания на стерильность образцов продукта, которые облучались возрастающей дозой, чтобы оценить значение дозы, при котором в выборке из 100 единиц продукции может находиться один нестерильный образец (т.е. 10). Микроорганизмы, выжившие при этой дозе, должны иметь значение , более однородное, чем начальная бионагрузка. По результатам экспериментального облучения при возрастающих дозах оценивают , и, чтобы определить стерилизующую дозу, используют для экстраполяции значение 10.Достоверность расчета стерилизующей дозы зависит от достоверности экстраполяции. В больших экспериментах, использующих компьютерное моделирование инактивации микроорганизмов, достоверность этой экстраполяции была установлена для популяций микроорганизмов с изученной радиорезистентностыо.Разработка, на основании которой может быть сделано это утверждение, и данные компьютерного моделирования содержатся в [11].В В.3.4.2.2 — В.3.4.2.5 приведено описание двух методов:
b) 2В — для продуктов со стойкой и очень низкой бионагрузкой.
В.3.4.2.2.1 Стадия 1. Выбор и получение образцов изделияВыбирают и регистрируют используемую . Отбирают не менее 280 единиц продукции от каждой из трех независимых серий до стерилизации. Должны быть выполнены условия для выбора , приведенные в В.3.1.1.Примечание — В качестве образца может быть взята единица продукции или .
В.3.4.2.2.2.1 Определение дозы и дозы, при которой появляется первый положительный результат — first fraction positive ()Для каждой из трех партий определяют самую низкую дозу из ряда возрастающих доз, при которой не менее чем один из 20 результатов отрицателен. Эти дозы обозначают как дозы и находят их среднее значение. По таблице В.2 определяют дозу , используя число положительных результатов испытаний на стерильность и среднее значение доз .Таблица В.2 — Оценка дозы для различных количеств испытаний на стерильность с положительным результатом, полученных при дозе, равной среднему значению дозы (метод 2А)
, (В.1)
(В.2)
В.3.4.2.2.2.2 Доза *_____________* Обозначение дозы._____________ Здесь и далее по тексту. — Примечание изготовителя базы данных.Для каждой из трех серий, определяют дозу * как:
b) самую маленькую обнаруженную дозу, при которой из 20 образцов может быть один положительный результат, при этом все следующие испытания отрицательны.Облучение при дозах выше * может быть не более одного положительного результата.Дозу * определяют следующим образом:
b) если самая высокая доза * для партии превышает среднее значение доз * на 5 кГр или больше, самая высокая доза * для партии становится дозой *.Примечание — * предварительная оценка значения дозы, необходимой для достижения 10.
В.3.4.2.2.3 Стадия 3. Проведение эксперимента по контролю дозыОблучают 100 единиц продукции или частей ее от * серии при дозе *. Поглощенная доза контролируется дозиметрами. Эта поглощенная доза будет дозой *. Фактическая доза может отличаться от дозы * на +1,0 кГр или +10% (допускается большее значение из этих величин). Если поглощенная доза меньше 90% дозы *, испытание может быть повторено.Каждую облученную единицу продукции или часть ее проверяют на стерильность индивидуально. Рекомендуется использовать соево-казеиновый бульон, температуру инкубации (30±2) °С и инкубационный период 14 дней (в соответствий с ИСО 11737-2). Регистрируют количество положительных результатов испытания на стерильность, полученных в этом эксперименте.Примечания
2 Этот эксперимент выполняется, чтобы получить дозу, при которой ожидается, что ни одна из 100 единиц продукции не будет нестерильной (First No Positives, доза).В результате этого эксперимента получают следующие данные:
c) доза :- если * два или меньше, доза равна дозе *;- если * больше двух и меньше десяти, доза равна дозе (*+2,0) кГр;- если * больше девяти и меньше 16, доза равна (*+4,0) кГр;- если * больше 15, доза * должна быть повторно определена (стадия 2).
. (В.3)
. (В.4)
. (В.5)
стерилизующая доза , (B.6)
1 Вычисляют дозу с точностью до первого десятичного знака. Доза стерилизации может быть округлена (использование стандартной процедуры округления) с точностью до первого десятичного знака.
В.3.4.2.3 Проверка стерилизующей дозы, определенной по методу 2АСтерилизующую дозу определяют на основе самых последних экспериментов или на увеличенной дозе, полученной при проверке. Чтобы определить, остаются ли действительными результаты обоснованности стерилизующей дозы, проверка дозы должна проводиться в соответствии с В.3.5.
a) используют всю единицу продукции (1,0);
c) доза не превышает 5,5 кГр.В методе 2В используют четыре стадии для определения дозы.Примечание — Конкретные примеры описаны в пункте В.4.
В.3.4.2.4.2 Стадия 2. Экспериментальное облучение образцов при возрастающих дозахПо 20 образцов изделий от трех партий облучают не меньше чем при восьми дозах, увеличивающихся на 1 кГр. Облучение должно проводиться независимо, и поглощенная доза для разных образцов может отличаться от номинальной дозы на ±0,5 кГр или ±10%, за исключением дозы в 1,0 кГр, которая может отличаться только на ±0,2 кГр. Если поглощенная доза меньше этих значений, эксперимент необходимо повторить. Поглощенную дозу для каждого изделия необходимо контролировать дозиметрами.Каждое изделие проверяют на стерильность, используя соево-казеиновый бульон, температуру инкубации (30±2) °С и инкубационный период 14 дней (в соответствии с ИСО 11737-2). Регистрируют число положительных и отрицательных результатов испытания на стерильность.Примечание — Могут быть использованы другие соответствующие среды и условия инкубации (В.3.2).При использовании метода 2В число положительных результатов испытаний на стерильность после облучения при любой дозе не должно превышать 14 из 20 для любой серийной партии. Если наблюдается больше 14 положительных результатов, необходимо использовать другой метод определения дозы (например, метод 2А).В результате этого эксперимента получают следующие данные.
Примечание — Доза — значение, на которое уменьшается среднее значение доз , чтобы определить дозу, при которой ожидается 19 положительных результатов испытаний на стерильность.Формула для расчета дозы (кГр) (метод 2В)
где — количество отрицательных результатов испытаний.Расчет дозы (метод 2В) производят по формуле В.8.
Примечание — Доза — доза, при которой только один образец из 20 будет нестерилен.
a) самую малую дозу, при которой все испытания на стерильность отрицательны, при этом для следующей большей дозы все испытания также отрицательны, а для остальных больших доз может быть не более одного положительного результата; или
a) если самая высокая доза * для партии превышает среднее значение доз * меньше чем на 5 кГр, среднее значение доз * становится дозой *или
В.3.4.2.4.2.3 * серияУстанавливают серию, для которой доза * равна дозе *, и определяют ее как * серию. Если больше чем одна серия имеет дозу *, равную дозе *, одну из этих серий выбирают случайным способом как * серию.
1 Могут быть использованы другие среды и условия инкубации (В.3.2).
a) дозу * фактически поглощенную дозу;b) * — число положительных испытаний на стерильность;
В.3.4.2.4.4 Стадия 4. Определение стерилизующей дозыДозу для метода 2В определяют по формуле:
Примечание — Если при использовании уравнения В.9 меньше нуля, принимают .Используя уравнение В.10, устанавливают дозу **, кГр, для метода 2В.Формула для ** по методу 2В (аналогична формуле В.5):
Примечание — Если , то .Рассчитывают стерилизующую дозу по методу 2В, используя уравнение В.11:
где доза ** (кГр) — доза, которая обеспечивает 10 для испытуемых образцов; — предварительно выбираемый уровень обеспечения стерильности для продукта; — доза, необходимая для инактивации 90% микроорганизмов, выдерживающих дозу **.Примечание — Вычисляют дозу с точностью до первого десятичного знака. Доза стерилизации может быть округлена (использование стандартной процедуры округления) с точностью до первого десятичного знака.
В.3.5 Проверка стерилизующей дозы
В.3.5.2 Методика проверкиПроверку проводить следующим образом:
b) используя те же самые и методы испытания бионагрузки, которые используются при первоначальном определении дозы, определить бионагрузку для каждого из 10 изделий;
d) провести испытание на стерильность, используя те же методы, что и при первоначальном определении дозы.
a) если получено два или меньшее количество положительных результатов испытания на стерильность, то первоначальная стерилизующая доза приемлема и не требуется никаких действий;
1) если при повторных испытаниях получено два или меньшее количество положительных результатов испытания на стерильность, а данные оценки бионагрузки и обследования условий и состояния производства не указывают на отклонение от установленных требований, использование первоначальной стерилизующей дозы может быть возобновлено;
3) если при повторных испытаниях получено пять или больше положительных результатов испытания на стерильность, следует провести контрольные действия, предписанные для случая, когда получено семь или больше положительных результатов (В.3.5.3 d).Если увеличение стерилизующей дозы происходит при каждой ежеквартальной проверке, следующую ревизию необходимо проводить, используя пересмотренную контрольную дозу. Если при каждой ежеквартальной проверке не происходит увеличения стерилизующей дозы, следующую ревизию необходимо проводить, используя первоначальную контрольную дозу.Повторение проверки стерилизующей дозы не разрешается, если не установлено, что проверка проводилась с нарушением установленной процедуры или облучение проведено низкой дозой (например, доза была меньше 90% проверочной дозы);
d) если получено семь или более положительных результатов и не обнаружено существенное увеличение бионагрузки, то, предполагается, что увеличилась резистентность микроорганизмов, контаминирующих изделия. В этом случае стерилизующая доза не может быть просто увеличена, а должна быть заново определена.Повторение проверки стерилизующей дозы не разрешается, если не установлено, что проверка проводилась с нарушением установленной процедуры или облучение проводилось при низкой дозе (например, доза была меньше 90% проверочной дозы).
В.3.5.4.1 Метод 1Пересмотр контрольный дозы и увеличение стерилизующей дозы следует выполнить следующим образом:
1) три или четыре положительных результата испытания на стерильность или
b) если при проверке получено пять или шесть положительных результатов испытания на стерильность и не обнаружено существенное увеличение биологической нагрузки единицы продукции, то в этом случае стерилизующая доза не может быть просто увеличена, а должна быть заново определена.
a) если в течение контрольной процедуры получено:
2) пять или шесть положительных результатов испытания на стерильность, и бионагрузка увеличилась, то вычисление пересмотренной контрольной дозы и увеличение стерилизующей дозы провести, используя следующее уравнение:пересмотр контрольной дозы для методов 2А и 2В:
где является числом положительных испытаний при стерилизации контрольной дозой, а доза рассчитана с использованием уравнений В.3, В.4, В.9 соответственно.Примечание — Доза основана на проверке , увеличение дозы установлено экспериментально.Увеличение стерилизующей дозы (формула для метода 2А)
Увеличение стерилизующей дозы (формула для метода 2В)
b) если в течение проверки получено пять или шесть положительных результатов, и бионагрузка не увеличилась, следует предположить, что изменилась резистентность микроорганизмов. Это лишает возможности использовать принятое значение резистентности для определения стерилизующей дозы. Поэтому пересмотренная контрольная доза или увеличенная стерилизующая доза не может быть рассчитана. Проводить стерилизацию ранее установленной дозой нельзя, и необходимо вновь определить стерилизующую дозу.
В.4 Примеры
В.4.2 Примеры для метода 2Для метода 2А даются два примера: один — для продукта, который может контролироваться целиком (1,0), и второй — для продукта, у которого для контроля используется лишь часть (1,0). Один пример дан для метода 2В, который требует использования продукции целиком. В таблице В.22 имеется пример проверки и увеличения стерилизующей дозы для метода 2.Примечание — В следующих примерах приведены случаи использования образцов от одной серии и образцов, полученных от трех серий.
В.4.2.1.1 Стадия 1. Выбор и отбор образцов изделияПо окончании испытаний необходимо было получить 10. Для испытаний на стерильность использовалась продукция полностью (1,0) и 280 случайных образцов, отобранных от каждой из трех серий.Распределение образцов продукта при проведении эксперимента с возрастающей дозой приведено в таблице В.7.
В.4.2.1.3 Стадия 3. Экспериментальная проверка дозыВ таблице В.10 приведены экспериментальные результаты, полученные на стадии 3.
Таблица В.5 — Определение стерилизующей дозы (метод 1, 1,0)
Таблица В.7 — Распределение образцов при проведении эксперимента возрастающей дозой (метод 2А, стадия 1, 1,0)
Таблица В.9 — Вычисления для стадии 2 (метод 2А, 1)
Таблица В.11 — Вычисления для стадии 4 (метод 2А, 1)
В.4.2.2.1 Стадия 1. Выбор и отбор образцов изделияПо окончании испытаний необходимо было получить 10. Изделие было слишком большим, чтобы легко подвергаться испытаниям, поэтому использовалась часть изделия ( меньше единицы) от 300 случайных образцов, отобранных от каждой из трех серий.Распределение образцов изделия при проведении эксперимента возрастающей дозой приведено в таблице В.12.Таблица В.12 — Распределение образцов при проведении эксперимента возрастающей дозой (метод 2А, стадия 1, 1)
Таблица В.14 — Вычисления для стадии 2 (метод 2А, 1)
В.4.2.2.4 Стадия 4. Определение стерилизующей дозыВ таблице В.16 приведены вычисления стерилизующей дозы.Таблица В.16 — Вычисления для стадии 4 (метод 2А, 1)
В.4.2.3.1 Стадия 1. Выбор и отбор образцов продукцииПо окончании испытаний необходимо было получить 10. Используется изделие целиком, по 260 случайных образцов отобрано от каждой из трех серий.Распределение образцов изделия при проведении экспериментального облучения возрастающей дозой приведено в таблице В.17.Таблица В.17 — Распределение образцов при проведении экспериментального облучения возрастающей дозой (метод 2В, стадия 1)
Таблица В.19 — Вычисления для стадии 2 (метод 2В)
В.4.2.3.4 Стадия 4. Определение стерилизующей дозыВ таблице В.21 приведены вычисления стерилизующей дозы.Таблица В.21 — Вычисления для стадии 4 (метод 2В)
В.5 ИллюстрацииТаблица В.23 — Примеры для расчета ЧПИ
Таблица В.25 — Ожидаемая частота положительных результатов от 100 испытаний при 10
ПРИЛОЖЕНИЕ С(справочное)
[10] Дэйвис К, Стродерман В, Мазефильд Дж. и Витби Дж. Установление доз гамма-излучения и методы контроля при стерилизации медицинских изделий. Гохран Е.Р.Л., Моррисей Р.Дж. (издатели). Стерилизация медицинской продукции. Т.2, Монреаль: Multiscience Publications Ltd., 1981, стр.34-102 — Davis, K.W, Strawderman, W.E., Masefield, J. and Whitby, JL. DS gamma radiation dose setting and auditing strategies for sterilizing medical devices. In: Gaughran E.R.L; Morrisey, R.J. (eds). Sterilization of medical products, Vol.2. Montreal: Multiscience Publications (Ltd., 1981; pp.34-102)[11] Дэйвис К., Стродерман В. и Витби Дж. Обсуждение и компьютерная оценка метода определения стерилизующей дозы гамма-излучения для медицинских изделий, которые используют протоколы испытания стерильности субстерилизующих возрастающих доз. — Davis, KW, Strawderman, W.E., Masefield, J. and Whitby, JL. The rationale and computer evaluation of a gamma sterilization dose determination method for medical devices using a substerilization incremental dose sterility tests protocol. J. Appl. Bact. 1985, 57; pp.31-50[12] Таллентир А. Аспекты микробиологического контроля радиационной стерилизации. Журнал рад. стерил., 1973; 1; стр.85-103 — Tallentire, A. Aspects of microbiological control of radiation sterilization. J. Rad. Ster. 1973, 1, pp.85-103[13] Таллентир А., Дваер Дж. и Лей Ф. Дж. Микробиологический контроль стерилизованных продуктов. Оценка модели, связывающей частоту контаминации изделий с увеличением радиационной обработки. Журнал прикладной микробиологии. 1971; 34; стр.521-34.-Tallentire, A., Dwyer, J. and Ley FJ. Microbioliogical control of sterilized products. Evaluation of model relating frequency of contaminated items with increasing radiation treatment. J. Appl. Bact. 1971; 34; pp.521-34[14] Таллентир А. и Кхан А.А. Субдозы при определении степени гарантии стерильности. В Гохран Е.Р.Л., Гоуди А.Дж. Стерилизация ионизирующим излучением. Т.2. Монреаль: Multiscience Ltd. 1978, стр.65-80 — Tallentire, A., Khan A.A. The sub-process dose in defining the degree of sterility assurance. In Gaughran, E.R.L.; Goudie, A.J. (eds). Sterilization by ionizing radiation. Vol.2. Montreal: Multiscience Publications Ltd., 1978; pp.65-80[15] Уитби Дж.Л. и Гелда А.К. Использование возрастающих доз облучения Со как средство определения радиационной стерилизующей дозы. — Whitby, J1. And Gelda, Ak. Use of incremental doses of cobalt 60 radiation as means to determine radiation sterilization dose. J. Parent. Drug Assoc. 1979, 33; pp.144-55[16] АСТМ Е1261; 88; Руководство по выбору и применению дозиметрических систем для радиационной обработки продуктов питания. Филадельфия; АСТМ, 1988. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1993. — ASTM Е1261; 88; Guide for selection and application of dosimetry systems for radiation processing of food. Philadelphia: ASTM, 1988. In Annual Book of ASTM Standards, Vol. 12.02 (1993)[17] АСТМ Е 1026:92; Руководство по использованию стандартных эталонных дозиметрических систем Фрике. Филадельфия: АСТМ, 1992. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1993. — ASTM E1026:92; Practice for using the Fricke reference standard dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1992. In Annual Book of ASTM Standards, Vol. 12.02 (1993)[18] АСТМ Е 1205:93; Руководство по использованию церий-церий сульфатных дозиметрических систем. Филадельфия: АСТМ, 1993а. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02,1993. — ASTM E1205:93; Practice for use of ceric-cerous sulfate dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1993а. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[19] АСТМ Е 1275:93; Руководство по использованию радиохромных пленочных дозиметрических систем. Филадельфия: АСТМ, 1993b. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1993. — ASTM Е1026:92; Practice for use of a radiochromic film dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1993b. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[20] АСТМ Е 1276:93; Руководство по использованию полиметилметакрилатных дозиметрических систем. Филадельфия: АСТМ, 1993с. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1993. — ASTM E1276:92; Practice for use of a polymethylmethacrylate dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1993с. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[21] АСТМ Е 1310:89; Руководство по использованию радиохромных оптических дозиметрических систем. Филадельфия: АСТМ, 1989. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1989. — ASTM E1310:89; Practice for use of a radiochromic optical waveguide dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1989. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[22] АСТМ Е 1538:93; Руководство по использованию этанол хлорбензольных дозиметрических систем. Филадельфия: АСТМ, 1993d. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1993. — ASTM Е1538:93; Practice for use of a efhanol-chlobenzene dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1993d. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[23] АСТМ Е 1540:93; Руководство по использованию радиохромных жидких дозиметрических систем. Филадельфия: АСТМ, 1993е. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1993. — ASTM E1540:93; Practice for use of a radiochromic liquid dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1993е. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[24] АСТМ Е 1401:93; Руководство по использованию бихроматных дозиметрических систем. Филадельфия: АСТМ, 1991а. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02,1993. — ASTM E1401:93; Practice for use of a dichromate dosimetry system. Philadelphia: ASTM, 1991а. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[25] АСТМ Е 1400:91а; Руководство по определению параметров и снятию характеристик высоких доз гамма-излучения дозиметрической калибровочной лабораторией. Филадельфия: АСТМ, 1991b. В ежегодном сборнике стандартов АСТМ, т.12.02, 1993. — ASTM E1400:91a; Practice for characterization and performance of a high dose gamma radiation dosimetry calibration laboratory. Philadelphia: ASTM, 1991b. In Annual Book of ASTM Standards, Vol.12.02 (1993)[26] Аттике Ф.X. Введение в радиационную физику и радиационную дозиметрию. Нью-Йорк: Джон Вилей, 1986. Attix, FH. Introduction to Radiological Physics and Radiation Dosimetry. New York: John Wiley, 1986[27] Баррет Дж. Barrett, Jh. Дозиметрия с окрашенными и неокрашенными акриловыми пластиками. Междун. Журн. Прикл Радиац. Изотопов. 1982; 33; стр.1177-87. — Dosimetry with dyed and undyed acrylic plastic. Int. J.Appl. Ratiat. Isotopes. 1982; 33; pp.1177-87[28] Бьергбакке Е. Церий сульфатный дозиметр. В Хольм Н.В., Берри Р.Дж. (издатели). Руководство по радиационной дозиметрии. Нью Йорк, Марсель Деккер, 1970а, стр.323-26. — Bjergbakke, Е. The сerie sulfate dosimeter. In Holm, N.W., Berry R.J. (eds.). Manual on Radiation Dosimetry. New York: Marcel Dekker, 1970а; pp.323-36[29] Бьергбакке Е. Ферросульфатный дозиметр. В Хольм Н.В., Берри Р.Дж. (издатели). Руководство по радиационной дозиметрии. Нью-Йорк, Марсель Деккер, 1970Ь, стр.319-21. — Bjergbakke, Е. The ferrous-cupric dosimeter. In Holm, N.W., Berry R.J. (eds.). Manual on Radiation Dosunetry. New York: Marcel Dekker, 1970b; pp.319-21[30] Чадвик Кх. Твердотельная дозиметрия высоких доз. В Каснати (изд.) Метрология ионизирующей радиации. Болонья — Chadwick, КН. Solid state dosimetry at high doses In: Casnati., (ed.). Ionizing radiation metrology. Bologna: Editrice Compositori, 1977: pp.195-211[31] Эллис С. Распространение эталонов поглощенной дозы при химической дозиметрии, механизм и использование дозиметров Фрике. В Каснати (изд.) Метрология ионизирующей радиации. Болонья — Ellis, SC. The dissemination of absorbed dose standards by chemical dosimetry, mechanism and use of the Fricke dosimeter. In: Casnati., (ed.). Ionizing radiation metrology. Bologna: Editrice Compositori, 1977; pp.163-80[32] Фарахани М., Лианг Дж. и Маклафлин В. Радиохромные растворы для эталонной дозиметрии. Прикл. Радиац. изотопы. 1990; 41; стр. 5-11. — Farahani, М., Liang, JH. and McLaughlin, WL. Radiochromic solutions for reference dosimetry. Appl. Radiat. Isotopes. 1990; 41; pp. 5-11[33] Гловер К., Кинг М. и Уаттс М. Калибровка и взаимное сравнение красных перспекс-дозиметров 4034. В Дозиметрии высоких доз: Сборник трудов симпозиума Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) в Вене. 1984. Вена, МАГАТЭ, 1985 — Glover, KM., King, М. and Watts, MF. Calibration and inter-comparison of red 4034 Perspex dosimeters. In High-Dose Dosimetry: Proceedings of the International Atomic Energy Agency Symposium at Vienna, 1984. Vienna: International Atomic Energy Agency, 1985: IAEA Publ. STI/PUB/671, pp.373-95[34] Отчет 14 ИКРУ, Радиационная дозиметрия: Рентгеновское излучение гамма-излучение с максимальными энергиями фотонов между 0,6 и 50 мэВ, 1969. — ICRU Report 14, Radiation Dosimetry: X-Rays and gamma rays with maximum photon energies between 0,6 and 50 MeV. Bathesda: ICRU, 1969[35] Отчет 17 ИКРУ, Радиационная дозиметрия: Рентгеновское излучение гамма-излучение, генерированное при потенциалах от 0,6 и 50 мэВ, 1969. — ICRU Report 17, Radiation Dosimetry: X-Rays and gamma rays generated at potentials of 5 to 150 kV. Bethesda: ICRU, 1970[36] Отчет 34 ИКРУ, Дозиметрия пульсирующей радиации, 1984. ICRU Report 34, Dosimetry of pulsed radiation. Bethesda: ICRU, 1982[37] Отчет 35 ИКРУ, Радиационная дозиметрия: Электронные пучки с энергиями между 1 и 50 мэВ, 1984. — ICRU Report 35. Radiation Dosimetry: Electron beams with energies between 1 and 50 MeV. Bethesda: ICRU, 1984[38] Ковач А., Стенгер В., Фолдиак Г. Оценка облученных этанол-монохромбензольных дозиметров методом проводимости. В дозиметрии высоких доз: Сборник трудов симпозиума Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) в Вене, 1984. Вена, МАГАТЭ, 1985 — Kovacs, A., Stenger, V. and Foldiac, G. Et al. Evaluation of irradiated ethanol monochlorobenzene dosimeters by conductivity method. In High-Dose Dosimetry: Proceedings of the International Atomic Energy Agency Symposium at Vienna, 1984. Vienna: International Atomic Energy Agency, 1985: IAEA Publ. STI/PUB/ 671, pp.135-42[39] Лафлин Дж., Генна Дж. Калориметрия. В: Аттрикс Ф.X. Ройш B.C. (издатели). Радиационная дозиметрия, т.2, 2-е изд., Нью-Йорк — Laughlin JS. and Genna, S. Calorimetry. In: Attrix, F.H.; Roesch, W.C., (eds). Radiation Dosimetry, Vol. 2; 2d ed. New York: Academic Press, 1966; pp.389-442[40] Лью 3., Радак Б., Маклафлин В. Радиационная дозиметрия пищевых продуктов методом оптохроматографии. Радиац. Физ. Хим. 1985; 25; стр.125-34. — Liu, ZJ., Radak, ВВ. and McLaughlin, WL. Food irradiation dosimetry by Opti-chromic technique. Radiat. Phys. Chem. 1985; 25; pp.125-34[41] Мэтыоз РВ., Matthews, Rw. Водная химическая дозиметрия. Межд. Журн. Прикл. Радиац. Изотопов. 1982; 33; стр.1159-70. — Aqueous chemical dosimetry. Int. J. Appl. Radiat. Isotopes. 1982; 33; pp.1159-70[42] Маклафлин В., Джарретт Р., Олейник Т. Дозиметрия. В Джозефсон Е., Петерсон М. (издатели). Консервирование продуктов питания с использованием ионизирующего излучения. Т.1. 1981, стр.189-245. McLaughlin, WL., Jarrett, RD. and Olejnik, ТА. Dosimetry. In Josephson, E.S., Peterson M.S., (eds). Preservation of food by ionizing radiation. Vol.1 Boca Raton; CRC Press, 1981, pp.189-245[43] Маклафин В., Бойд А., Чадвик К., Макдональд Дж., Миллер А. Дозиметрия радиационных процессов. Лондон: Тэйлор и Фрэнсис, 1989а — McLaughlin WL., Boyd, AW., Chadwick, КН., McDonald, JC. and Miller, A. Dosimetry for Radiation Processing. London: Taylor and Francis, 1989а[44] Маклафлин В., Кхан X., Варасавас В., Аль-Шейнкли, Радак Б. Оптическая волновая дозиметрия для гамма-излучения в диапазоне, доз 10 — 10 Гр. Радиац. Физ. Хим. 1189b; 33; стр.39-46. — McLaughlin, WL., Khan, HM., Warasawas, W., Al-Sheinkly, H. and Radak, BB. Optical waveguide dosimetry for gamma radiation in the dose range 10-10 Gy. Radiat. Rhys. Chem 1989b; 33; pp.39-46[45] Миллер А., Маклафлин В., Оценка радиохромно окрашивающихся пленок и других пластиковых измерителей дозы в условиях радиационной обработки. В техн. отчете серии 205 «Измерения высоких доз в промышленной радиационной обработке. Вена: МАГАТЭ, 1981, стр.119-38. Miller, A., and McLaughlin, WL. Evaluation and radiochromic dye films and other plastic dose meters under radiation processing conditions. In High-Dose measurements in industrial radiation processing. Technical Report Series 205. Vienna: International Atomic Energy Agency, 1981; pp.119-38[46] Миллер А., Ковас А. Применение калориметров для текущей и эталонной дозиметрии в промышленных ускорителях электронов 4-10 МэВ. Радиац. Физ. Хим. 1990; 35; стр.774-78 — Miller, A. and Kovacs, A. Application of calorimeters for routine and reference dosimetry at 4-10 MeV industrial electron accelerators. Radiat. Phys. Chem. 1990; 35; pp. 774-78[47] Разем Д., Анделик Л., Дворник И. Razem, D., Andelic, L., and Dvornik, I. Закономерности этанол-хлорбензольной дозиметрии. Сборник трудов симпозиума Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) в Вене, 1984. Вена, МАГАТЭ, 1985 — The consistancy of ethanol-chlorobenzene dosimetry. In High-Dose Dosimetry: Proceedings of the International Atomic Energy Agency Symposium at Vienna, 1984. Vienna: International Atomic Energy Agency, 1985: IAEA Publ. STI/PUB/671, pp.143-56[48] Регулла Д., Деффнер У. Дозиметрия ES спектроскопии аланина. Междун. Журн. Прикл. Радиац. Изотопов. 1982; 33; стр.1101-14 — Regulla, DF. and Deffner, U. Dosimetry by ES spectroscopy of alanine. Int. J. Appl. Radiat. Isotopes. 1982; 33; pp.1101-14[49] Регулла Д., Деффнер У. Развитие аланин/ESR дозиметрии. Сборник трудов симпозиума Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) в Вене, 1984. Вена, МАГАТЭ, 1985 Regulla, Df. and Deffner, U. Progress in alanine/ESR transfer dosimetry. In High-Dose Dosimetry: Proceedings of the International Atomic Energy Agency Symposium at Vienna, 1984. Vienna: International Atomic Energy Agency, 1985: IAEA Publ. STI/PUB/671, pp.221-35[50] Сехестед К. Дозиметр Фрике. К. В Хольм Н. В., Берри Р.Дж. (издатели). Руководство по радиационной дозиметрии. Нью-Йорк, Марсель Деккер, 1970а, стр. 313-17 — Sehested, The Fricke dosimeter. In Holm, N.W.; Berr R.J. (eds.). Manual oh Radiation Dosimetry. New York; Marcel Dekker, 1970а; pp.313-17[51] Шарп П., БарретДж., Берклей A. Sharpe, PHG., Barret, JH. and Berckley, А. Бихроматные растворы кислоты в воде как эталонные дозиметры в диапазоне 10-40 кГр. Междун. Журн. Радиац. Изотопов. 1985; 36; 647-52. Acid aqueous dichromate solutions as reference dosimeters in the 10-40 kGy range. Int. J. Appl. Radiat. Isotopes. 1985; 36; 647-52.[52] Тамура Н., Танака Р., Митомо С., Матцуда К., Нагай С. Свойства измерительной дозы на триацетатцеллюлозе. Радиац. Физ. Хим. 1981; 18 стр.947-556 — Tamura, N., Tanaka, R., Mitomo, S., Matsuda, K. and Nagai, S. Properties of cellulose triacetate dose meter. Radiat. Phys. Chem. 1981; 18; pp.947-56[53] Танака Р., Митомо С., Тамура Н. Оценка влияния температуры, относительной влажности и дозы на чувствительность триацетатцеллюлозных измерителей дозы к электронам и гамма-лучам. — Tanaka, R., Mitomo, S., Tamura, N. Effects of temperature, relative humidity and dose rate on the sensitivity of cellulose triacetate dose meters to electrons and gamma rays. Int. J. Appl. Radiat. Isotopes. 1984; 35; pp.875-81[54] Виттакер Б., Уатс М., Меллор С. Некоторые параметры, влияющие на реакцию на облучение и пострадиационную стабильность красных персекс-дозиметров 4034. Сборник трудов симпозиума Международного агентства по атомной энергий (МАГАТЭ) в Вене, 1984, Вена, МАГАТЭ, 1985 — Whittaker, В., Watts, MF, and Mellor, S. et al. Some parameters affecting the radiation response and post-irradiation stability of red 4034 Persex dosimeters. In Hign-Dose Dosimetry: Proceedings of the International Atomic Energy Agency Symposium at Vienna, 1984. Vienna: International Atomic Energy Agency, 1985: IAEA Publ. STI/PUB/671, pp.293-305Электронный текст документа